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大发dafa888官方·免疫疗法治疗肿瘤真的靠谱吗?史上最全深度剖析三!

2020-01-10 16:32:50   作者:匿名   点击:2063

大发dafa888官方·免疫疗法治疗肿瘤真的靠谱吗?史上最全深度剖析三

大发dafa888官方,细胞免疫治疗概述及进展

肿瘤细胞免疫治疗又称肿瘤生物治疗方法,即将经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子输入患者体内,恢复与增强肿瘤患者自身的免疫监测与杀瘤功能,有效地杀灭患者术后和放、化疗后体内残存的肿瘤细胞,达到治疗肿瘤,预防复发和提高生活质量的目的。

经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力,兼顾治疗和保健的双重功效。经过处理的自体或异体的免疫细胞包括非特异性激活和特异性激活的效应细胞,前者是采用非特异性刺激因子(il-2、干扰素等细胞因子)刺激前体效应细胞,使其活化为具有抗肿瘤活性的效应细胞,如lak细胞、nk细胞、inkt细胞、γδt细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cell, cik)、肿瘤浸润性淋巴细胞(til)等;特异性激活的效应细胞是指采用特定肿瘤抗原作刺激物所诱导的抗肿瘤效应细胞,如树突状细胞(dc)、细胞毒t淋巴细胞(cd8+细胞)等。

细胞免疫疗法的历史和现状:

细胞免疫治疗的分类

1dc-cik疗法

谈到dc-cik疗法,“魏则西事件”不得不提。2016年5月,一个年轻人的去世,曾经点燃了举国的怒火,引燃了一场席卷全国、波及肿瘤治疗全行业的大整顿。这个年轻人,就是魏则西,晚期滑膜肉瘤患者,他所接受的治疗就是“dc-cik”的肿瘤免疫细胞治疗。

因为求生心切,魏泽西及其家人将最后的希望给予这一国外已淘汰多年的技术,支付了巨额的花费,而病魔依然肆虐。临死之前,魏泽西在网上留下了愤怒的质问“什么是人性最大的恶?”。可以这么说,公众开始熟悉“肿瘤免疫疗法”,始于这一事件,媒体聚焦于这一领域也始于这一事件。

dc-cik疗法是一种疗效尚未明确、国外已经淘汰多年的肿瘤免疫治疗。dc细胞(树突状细胞)的发现者是洛克菲勒大学教授ralph steinman,他在2007年患上胰腺癌后,先后采用了三种基于dc细胞的试验性肿瘤疫苗治疗(不是单纯的dc-cik疗法),使其生命延长了4年,远高于一般患者的数周到数月。然而,这种类似于“打鸡血”的t细胞回输疗法,在国外已经探索和改良了三四十年,在国内已经红火了十几年,却最终被证实无效,是国内病友上当受骗最多的“重灾区”。

“魏则西事件”让我们知道,并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影,但我们不能以偏概全,因噎废食。一方面政府需要加强监管,防止无效疗法泛滥;另一方面,患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。

2tcr-t疗法

tcr-t和car-t这两种技术的共同点在于通过基因改造的手段提高t细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力,因此也都统称为“t细胞受体重新定向”技术,但两者所使用的方法是不同的。

car-t

tcr-t

打一个简单的比喻。car-t是一种“换头”技术,它把tcr的“头”直接换成一个特异性的抗体,这样就可以让t细胞在抗体的指引下直接进攻癌细胞。

和car-t这种大手笔的改动相比,tcr-t可以说只是简单地“理了理发”,做做修饰和改造。当然用来“理发”的t-细胞并非任何t细胞,而是对癌细胞有一定的识别能力的t细胞,但它们的识别能力通常较弱。通过部分基因修改的方法来提高这些tcr对相应癌细胞抗原的“亲和力”和战斗力,就形成了tcr-t技术。

比如adaptimmune公司联合研发的tcr-t药物,针对有ny-eso-1过量表达的多发性骨髓瘤患者。临床试验结果显示80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答,其中70%的患者达到完全或接近完全应答,平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常令人振奋的。

3car-t疗法

我们来看远隔重洋的另外一个正能量的故事。2012年,宾夕法尼亚大学的carl june教授,开始了一项叫做嵌合抗原受体t细胞(car-t)技术应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究,治疗的第一个病人是一个7岁的女孩,名字叫emily whitehead。

这个小姑娘经历九死一生,奇迹般获得了新生。从那以后,car-t技术名声大噪。四五年过去了,原本已经无药可治的emily,依然健康地活着,她的家人和医生团队,一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会,还受到了美国奥巴马总统的亲切接见。emily和她的基金会,俨然成了car-t技术的“代言人”。

2017

car-t疗法的全称是chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy,翻译过来是嵌合抗原受体t细胞免疫疗法。这种免疫疗法出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床癌症治疗上。和其它免疫疗法机理类似, 它是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的一点是,这是一种细胞注射型的疗法,而不是一种口服或者注射药。car-t疗法是先将患者自身的t细胞分离出来,经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内,以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞,这是一个伴有巨大个体差异的操作过程,具有很高的不确定性。

诺华公司代表fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护,不会向公众披露。

car-t的生产制备过程

2016年底,发表在临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》上的一项研究报道了car-t疗法的重要进展。一名已发生转移的脑瘤患者在接受特殊形式的car-t治疗后,肿瘤显著缩小,并且消失了7.5个月。这应该是世界上首例确切证实car-t技术可能对实体瘤有效的案例!

这位幸运的患者叫richard grady,今年50岁,罹患脑胶质瘤,而且是属于非常高危的类型,il13rα2阳性。在接受了肿瘤切除、化疗还有放疗之后,肿瘤依然没有离他而去,于是“走投无路”的他加入了希望之城的i期临床研究中(临床注册号:nct02208362)。

接受治疗的患者richard grady

从目前的结果来看,car-t治疗肿瘤的普适性还需要进一步验证,然而可以确定的是,它却是改变了肿瘤诊疗的历史,一种新疗法的诞生为肿瘤患者提供了更多希望。所以如果研究者可以找到在此过程中的通用机制,那对大多数肿瘤患者来说都是重要的突破。

4dc细胞免疫治疗

树突状细胞(dendritic cell,dc)起源于体内的多能造血干细胞,经血流分布到全身各处,因其有膜样和树突状突起而得名。它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟dc具有较强的迁移能力,成熟dc能有效激活初始型t细胞,处于启动、调控,并维持后天免疫应答的中心环节。

1973年steinman和cohn首次分离dc。

1992年steinman实验室首先建立了用重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)从小鼠骨髓中大量培养制备dc的方法。

dc在成熟的过程中,由接触抗原的外周组织迁移进入次级淋巴器官,与t细胞接触并激发免疫应答。dc作为目前发现的功能最强的apc,能够诱导特异性的细胞毒性t淋巴细胞(cytotoxic t lymphocyte,ctl)生成。

近年来研究表明,应用肿瘤相关抗原或抗原多肽体外冲击致敏dc,回输或免疫接种于载瘤宿主,可诱发特异性ctl的抗肿瘤免疫反应,从而起到对肿瘤细胞的靶向杀伤功能。但由于恶性肿瘤细胞普遍存在着针对特异性细胞毒性t淋巴细胞的免疫逃逸现象,单独的dc细胞特异性免疫治疗通常需要与非特异性免疫细胞治疗相结合,才能起到对恶性肿瘤的最佳治疗效果。

5til细胞免疫治疗

肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte cell,til)是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞,是一群富含肿瘤特异性细胞毒性t淋巴细胞和nk细胞的异质细胞。研究表明从患者的新鲜肿瘤组织中对其进行体外分离扩增后,其具有很强杀瘤活性。其体外抗瘤效应比lak强50~100倍以上,具有良好的应用前景。最初的提出者为rosenberg。

免疫细胞治疗专家steve rosenberg

steve rosenberg研究组一项til细胞疗法的最大意义在于证明了til细胞疗法对kras突变的患者有效果,这可能会让非常多的kras突变患者获益。

该研究结果发表在权威杂志《新英格兰医学杂志》上。

但目前产生肿瘤特异性t细胞的技术问题是当前使用tils进行随机临床试验难以克服的障碍。只有30%~40%的活检标本能产生良好的t细胞群体,而且该过程耗时费力,大约需要6周的时间才能生产可用于输注的t细胞,且数量无法保证,很大程度上制约了其临床治疗的应用与推广。

6nk细胞免疫治疗

自然杀伤细胞(natural killer cell,nk)是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。nk细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞,是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞,被医学界誉为“抗癌第一道防线”。nk细胞在肿瘤早期或患者体内肿瘤细胞数量少时即可发挥作用。nk细胞治疗具备广谱性,通常与化疗、放疗和手术治疗结合使用。

nk细胞是最有效的能杀灭肿瘤干细胞的免疫细胞,最近20年关于癌症的根源最大的研究突破就是肿瘤干细胞的发现。 一系列研究都证实肿瘤干细胞确实存在,而且是癌症发病的主谋。近期意大利、法国和美国的研究小组分别独立发现nk细胞对多种肿瘤干细胞(比如神经母细胞瘤、黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌、大肠癌的肿瘤干细胞)都能高效地进行杀伤,而且此杀伤作用比对普通癌细胞的杀伤作用更强。

其可能的作用机制为:

1)、肿瘤干细胞往往hla-i分子的表达量很低,无法对nk细胞的活性起到有效抑制作用。

2)、肿瘤干细胞表面的nk细胞激活受体相应的配体表达增加。比如在神经母细胞瘤干细胞表面高水平表达dnam-1和nkp46配体, 在大肠癌干细胞中nkp30和nkp44配体高水平表达。

人体内nk细胞无须特殊刺激信号诱导就可以对某些肿瘤干细胞(如大肠癌干细胞)进行杀伤。而对另一部分肿瘤干细胞(如神经母细胞瘤,黑色素瘤的干细胞),必须要有细胞因子参与活化的nk细胞才可以杀死。nk细胞的活化状态与其杀伤肿瘤干细胞的能力密切相关。

因此,这些研究为进一步探索利用nk细胞进行实体瘤的nk免疫治疗的可能性提供了理论基础,但是,如何在体外获得大量经过扩增激活的nk细胞成为了nk免疫治疗的关键。

7nkt细胞免疫治疗

nkt细胞也是免疫系统中一种非常重要的免疫细胞,其数量非常少,在整个免疫学界研究的也并不多,所以更谈不上应用。清华张明徽博士细胞治疗团队在十年前,一个很偶然的机会关注到nkt细胞,并开始做系统研究。系统研究发现,nkt细胞是比常规抗肿瘤细胞nk细胞和ctl细胞杀伤功能更强大的一种细胞。nkt细胞在抗击肿瘤时,有广谱的特性,因为它有识别肿瘤的受体,还可以识别肿瘤抗原。nkt细胞个头比较大,细胞内杀伤性物质特别强,所以在抗肿瘤过程非常具有杀伤力,可以认为nkt细胞在整个免疫系统中是抗肿瘤的特种兵。

由于2016年的魏则西事件,国内的细胞免疫治疗全面叫停,目前nkt细胞免疫治疗仍处于临床试验阶段,详情可致电400-666-7998或登录全球肿瘤医生网了解。

8lak细胞免疫治疗

淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokineactivated killer cell, lak)lak是采用白细胞介素-2(il-2)在体外刺激活化外周血单个核细胞而诱生出的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞,此细胞于1982年由美国nci的roserberg研究室首先发现。随后的研究表明,lak细胞的主要效应细胞为活化的自然杀伤细胞(natural killer cell,nk)。

lak曾是20世纪80年代至90年代中期肿瘤免疫治疗研究领域的热点之一,是临床上应用最多的过继性细胞免疫治疗方法,并于1992年获得美国食品药品管理局(fda)批准,正式成为转移性肾癌的治疗药物。截止到目前,这也是为数不多的正式取得fda批准上市的免疫细胞治疗药物之一。但是由于该疗法采用常规方法诱导,难以获得足够数量的效应细胞,杀伤肿瘤细胞的效率低,为达到更好的疗效而应用大剂量il-2会带来严重的副作用,已经逐渐被技术更为成熟的nk细胞免疫治疗所取代。

9cik细胞免疫治疗

细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,cik)是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子(γ-干扰素、cd3单抗、和白介素-2等)刺激后获得的一群异质细胞。该细胞具有t淋巴细胞的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, mhc)限制性杀瘤的优点。cik细胞群中的主要效应细胞同时表达cd3+和cd56+两种膜蛋白分子,故又被称为nk细胞样t淋巴细胞,其在正常人外周血中极其罕见,仅1%—5%。通常情况下cik细胞扩增后端粒酶活性降低,所扩增的细胞寿命明显缩短,同时扩增倍数有限而无法满足多次治疗的需求。cik细胞中cd3+cd8+及cd3+cd56+效应细胞为典型的t细胞类型,容易引起gvhd(移植物抗宿主病)。cik细胞扩增技术相对较为成熟简单,对手术后或放化疗后患者效果比较显著,能消除残留微小的转移病灶,防止癌细胞扩散和复发,提高机体免疫力,有一定的抗肿瘤作用。

10dc+cik细胞免疫治疗

dc+cik(或dc/cik)是应用经抗原刺激的树突状细胞(dc)诱导cik细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗技术,即将树突状细胞(dc)与cik细胞进行共同培养而成的杀伤性细胞群体(dc-cik)。cik细胞和dc细胞是细胞免疫治疗的两个重要组成部分,两者联合可提高疗效。

11inkt细胞免疫治疗

inkt细胞(invariant nature killer t,inkt)是t淋巴细胞中独特的亚群。它们表达恒定的tcrvα14与nk细胞的部分标识。inkt细胞也被认为是典型的nkt细胞。inkt细胞与多种肿瘤和自身免疫性疾病有关,在这些肿瘤患者和病人体内,inkt细胞的数量显著减少,激活inkt 细胞能显著改善肿瘤和多种疾病的症状。

12γδt细胞免疫治疗

γδt细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞,主要分布于皮肤和黏膜组织,一般不超过t细胞总数的5%,γδt细胞处于机体免疫防护系统的第一线,在抗肿瘤免疫中具有重要的作用,具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。由于γδt细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布,使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一,与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障,在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。

13ctl细胞免疫治疗

细胞毒性t细胞(cytotoxic t-lymphocyte,ctl)为一种特异t细胞,专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用,与自然细胞构成机体抗病毒抗肿瘤免疫的重要防线。它的作用特点:具有高效性;具有抗原特异性;具有自身mhc限制性。ctl细胞免疫疗法是利用自身的淋巴细胞,在体外通过靶细胞抗原和淋巴因子的诱导,分化扩增ctl细胞,再经静脉回输体内,从而有效地发挥免疫效应,达到清除病毒和杀伤肿瘤细胞的目的。

全球肿瘤医生网推荐的细胞免疫治疗

形形色色的肿瘤免疫治疗技术让癌症患者眼花缭乱,真假难辨。以下是全球肿瘤医生网为患者推荐的几大免疫治疗技术,可以辅助手术及放化疗,延长生存期,提高生活质量。

树突细胞免疫治疗

树突细胞免疫治疗+pd-1

nkt细胞免疫治疗

巨噬细胞免疫治疗

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未完待续

下篇为癌症患者全面详细的整理其他免疫治疗,敬请关注.......

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